Die Entwicklung der Psychopharmaka gegen Angst/Depression mit der Serotonin-Reuptake Hypothese führte zu einem Stillstand. Ein neuer Ansatz gründet auf dem Yerkes-Dodson-Gesetz (1908). Eine Aktivierung führt nicht linear zu einer höheren Leistungsfähigkeit, sondern senkt diese und es folgen bei weiterer Erhöhung der Aktivierung emotionale Irritationen und Angstzustände. Der Übergang von emotionalen Irritationen zu Angstzuständen ist bestimmt durch das Überschreiten einer Schwelle und damit reversibel unterhalb der Schwelle oder irreversibel über der Schwelle, das einer Entstehung von Angst/Depression entspricht. Dieser Unterschied ist morphologisch bedingt durch Verringerung der „Spines“ (winzige Synapsen der Dendriten). Durch die Behandlung mit entsprechenden Psychopharmaka wird primär die Überaktivierung durch Beeinträchtigung der mitochondrialen Komplexe reduziert und es entstehen neue Spines, vor allem im Amygdala und dem präfrontalen Cortex.
Die Aktivierung im Sinne des Yerkes-Dodson-Gesetzes erfolgt in der Formatio Reticularis in der Medulla oblongata, welche das ARAS (aufsteigendes reticulares Aktivierungs-System) beinhaltet, wie von Moruzzi und Magoun (1949) nachweisen konnten. Das ARAS steuert über Pons, Mittelstammhirn, Hypothalamus und Thalamus die Schlaf- und Wachstadien. Bei einer Übererregung, z.B. Angst, werden im EEG die gamma-Bänder erzeugt. Diese spielen eine zentrale Rolle bei Angst/Depression, wie Reviews zeigen konnten. Die gamma-Band Aktivität ist ein Biomarker für Major Depression. Auch bei normalen Personen, z.B. Piloten, kann durch Reduzierung der gamma Aktivität bei die PIO (pilot-induced oscillation) durch Neurofeedback die Leistungsfähigkeit verbessert werden.
Der Einfluss des Vagus, der einen Modulator der Darm-Hirn-Achse darstellt und der seinen Kern in unmittelbarer Nähe der Formatio Reticularis hat und dazu viele Verbindungen aufweist, kann dadurch auch die gamma Aktivität beeinflussen. So konnten für den Vagusnerv Einflüsse des Mikrobioms oder der Akupunktur auf Angst/Depression nachgewiesen werden.
Neuere Ansätze durch Anwendung von Ketamin, MK-801, LSD und Psylocibin werden diskutiert, wobei diese nicht über die Formatio Reticularis wirken, sondern direkt auf den Cortex und dort zu diffusen Erregungen im gamma-Band Bereich führen.